国家市场监管总局主管 中国品牌杂志社主办

【中品观察】揭秘首款国产抗新冠特效药

来源: 中国品牌杂志 中国品牌网 冯昭 发布时间: 2022-01-05 14:43:03 责编:冯昭

摘要

本文解码了安巴韦单抗 罗米司韦单抗联合疗法特效药从研发、试验到获得批准的来龙去脉,为您讲述“首款国产抗新冠特效药”的诞生记。

尽快结束已经持续两年之久的新冠疫情,是全世界人民的共同愿望。

2021年12月20日,世界卫生组织公布的数据显示,全球累计新冠确诊病例超过2.7亿,535万人死亡。当天,世界卫生组织总干事谭德塞在日内瓦召开的新闻发布会上强调,2022年必须终止新冠肺炎大流行,所有国家需要投资预防未来这种规模的灾难,并加快实现可持续发展目标。

而在此前不久,由腾盛博药旗下子公司腾盛华创、深圳市第三人民医院和清华大学联合研发的安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法特效药获得国家药监局上市批准,适用于治疗成人轻型和普通型且伴有进展为重型(包括住院和死亡)高风险因素的新冠病毒感染患者,以及青少年(12-17岁,体重≥40kg)新冠病毒感染患者。

中国首款自主研发并证明有效的抗新冠病毒特效药,向中国乃至世界交出了满意的答卷。

研发:人类与病毒的“赛跑”

安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法特效药获批后,清华大学官微全景式地回顾了药物的研发过程。

2020年1月12日,当中国疾控中心、中国医学科学院、中国科学院武汉病毒研究所向世界卫生组织提交新型冠状病毒基因组序列信息,并在全球流感共享数据库发布后,新冠病毒基因序列与SARS病毒基因序列的相似性,令多年深耕HIV、SARS、MERS等新发、突发传染病毒研究的清华大学医学院教授、清华大学全球健康与传染病研究中心主任张林琦顿生警觉。

三天后,张林琦与清华大学生命科学学院教授王新泉带领两个团队共同召开动员会,决定启动新冠病毒表面蛋白基因序列的合成——这是寻找抗新冠病毒中和抗体的重要前提。

所谓中和抗体,是指人体受到病毒感染后,免疫细胞会在病毒、细菌刺激下化身为一群披坚执锐的“战士”,中和抗体就是其中能迅速识别敌方并勇于牺牲,通过与“外敌”结合来阻断入侵通路的抗体。

但是,B淋巴细胞产生的抗体成千上万甚至上亿,盲目搜寻犹如“大海捞针”。因此,张林琦决定制作一个“钓饵”——与新冠病毒表面蛋白具有极高相似度的特定蛋白,利用它把“喜欢对战”新冠病毒的单克隆抗体“钓”出来。

除夕夜,张林琦接到深圳市第三人民医院肝病研究所所长张政的微信——深圳三院有新冠肺炎康复患者恢复期的血液样本。第二天,张林琦、王新泉、张政分别在北京、深圳,带领团队开始了昼夜无休的试验。

六天后,“新鲜出炉”的高品质蛋白试剂被发往深圳三院。经过抗体分析、分离、评估,张政团队从国内感染新冠病毒患者的康复期血液B细胞中,成功“钓”出具有高效中和能力的206株抗新冠病毒单克隆抗体。

2月9日,206株抗体及其编码基因送达北京清华园。“我们的工作,就是从这些抗体中分离出抗新冠病毒的最优单克隆抗体及其编码基因,挑出杀伤力最强的‘战士’,拿到这些‘战士’的基因,并由此获得大量复制最具杀伤力抗体的根本模板。”张林琦解释,通过评估找到少数最有效的“黄金”抗体,是研发和预防新冠病毒高效单克隆抗体药物的根本保障。

然而,直到3月5日,研究团队才首次鉴定出高效新冠中和抗体P2C-1F11(后命名为 BRII-196),该抗体后来成为抗体联合疗法特效药中的关键抗体之一。

为了破解抗体的抗病毒机制,张林琦和王新泉需要借助上海更为先进的高精设备进行同步辐射光源,用晶体学方法解析病毒进入细胞的机体结构。于是,研究团队连夜打车赶往上海,运送晶体结构。“在运送的十几个晶体里,最后一个闪出了特别漂亮的衍射,使得我们通过计算机数据分析,清晰地分析出它的结构,这个过程太激动人心了!”张林琦回忆说。

至此,研究团队成功解析出新冠病毒进入人体的高分辨率晶体结构:新冠病毒利用自身表白的蛋白“钥匙”,开启人体细胞上的“锁眼”,门锁一旦打开,病毒就可以大摇大摆地入侵。据清华大学官微称,这是世界上首次高分辨率解析出新冠病毒进入人体的“钥匙”与“锁”之间的结构基础。

明确了作用机制,研究团队决定大量制备挑选出的“黄金”抗体,让这些“优秀战士”进入体内去特异识别新冠病毒表面蛋白“钥匙”的关键靶位,阻断病毒“开锁”进入细胞——这是抗体药物功能发挥的关键。

2020年4月,研究团队确定了我国首个抗体组合疗法 BRII-196/BRII-198的药物研发思路,并在科技部、国家卫健委、教育部、国家药审中心、国家药监局等相关部门的支持和帮助下,与腾盛华创医药技术(北京)有限公司合作,正式推进抗体组合疗法的药物开发和临床试验。

临床:寻找“第一个吃螃蟹的人”

特效药研发出来以后,研发团队想进一步做Ⅱ期、Ⅲ期临床研究。由于国内防疫措施得当,已很难找到可用于研究的新冠病人。2020年12月,基于在国内进行的Ⅰ期临床研究成果,研发团队申请参加了美国国立卫生研究院(NIH)主办的临床试验。

按照国际惯例,组织者把新冠病毒患者分为两组:一组接受安巴韦单抗/罗米司韦单抗新冠抗体特效药的治疗,另一组只是滴注安慰剂。并严格按随即、双盲、对照的原则,对特效药进行国际临床Ⅱ期、Ⅲ期试验,在28天的时间里,对比观察患者的住院和死亡情况。

其中,Ⅲ期临床试验由分散在美国、巴西、南非、墨西哥、阿根廷、菲律宾的111个临床试验机构共同完成,共有来自多种族的846名受试者入组,涵盖了多种变异株引起的感染患者;并将入组患者发病时长从同类药物的5天或7天延长至10天,这意味着患者病情相对更重、对疗法要求相对更高。

同时,经过基因改造,BRII-196/BRII-198的半衰期被延长至普通抗体的二至三倍,大大增加了有效作用时间。

2021年5月,深圳市突发境外输入关联疫情,这是国内首次遇到英国变异株感染患者。为了最大程度遏制患者病情发展,经国家药监局批准,深圳三院成功为抗体联合疗法药品申请到紧急临床用药,成为国内新冠临床治疗“第一个吃螃蟹的人”。

“用药第二天,病人的新冠病毒特异性抗体就呈现几百倍的上升,持续发热症状也很快好转,好像有‘神药’一般的效果。”深圳三院感染科主任袁静说。

深圳三院的新药临床效果引起了钟南山院士的注意,他不但将“深圳方案”借鉴到广州同期患者的治疗中,还牵头推动了该药在国内的临床试验。

2021年12月3日,美国国立卫生研究院公布了安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法新冠抗体特效药的全部临床数据。在第Ⅲ期临床试验中,与安慰剂相比,抗体治疗组的住院和死亡率降低了80%;同时,抗体在人体内可存留9-12个月,因此对预防感染也有一定作用。

据央视新闻介绍,这是目前世界范围内抗新冠病毒特效药中最好的治疗数据。

疗效:可应对多种变异毒株

2021年12月8日,安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法特效药获得上市批准;第二天,清华大学即召开新闻发布会,介绍相关情况。其中,保护效果如何、对新变异毒株是否有效等问题,受到外界高度关注。

“说实话,每次出现新的变异,我们都会出一身冷汗。”张林琦坦言,病毒出现变异,意味着团队的研究工作可能面临“被清零”,因此,在提取抗体时,研究团队对病毒变异做了充分考虑:“我们手里有很多‘备胎’,同时也要和企业、医院做好无缝对接,以确保万一研究成果被‘归零’,还有足够强的实力和速度做好下一步准备。”

而之所以挑选两个抗体联合使用,就是考虑到病毒感染之后最大的问题就是变异,变异之后必然面临原有药物失效或者病毒产生抗药性。“为了减少这种失效,我们选择了不同作用靶点的两个抗体共同使用,这样能最大程度的对抗未来可能出现的变异株。”张政解释说。

深圳的临床试验证实了张政的说法。2021年5月,当深圳发生阿尔法毒株疫情,深圳三院收治的16名患者在 BRII-196/BRII-198临床Ⅱ期试验中用药后,病毒载量急剧下降、淋巴细胞成倍增长,病情迅速被控制;后来,在深圳“德尔塔毒株6·14”疫情中,BRII-196/BRII-198也展现了优秀的抗病毒效果。

此后,面对国内疫情市场多点突发的境况,BRII-196/BRII-198抗体组合疗法药物在等待审批的同时,被国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制医疗救治组合科研攻关组药物研发专班持续征用,用于国内多个地区的新冠肺炎患者临床救治。截至2021年12月,共有超过800例轻型、普通型、重症、危重症患者接受这一抗体组合的治疗,其中,接受用药年龄最大的患者已有92岁。

腾盛华创首席执行官罗永庆在发布会上表示,体外嵌合病毒实验检测数据表明,该疗法对阿尔法、贝塔、伽马、伊普西龙、德尔塔、德尔塔+、拉姆达、缪等主要变异株,均保持了中和活性。

那么,对于目前全球多地肆虐的新冠病毒变异毒株奥密克戎,联合疗法是否依然有效?

“每当有新的变异株出现,我们每次都要走合成、评估的过程。我们发现组合拳其中一个抗体保持了活性,另一个抗体失去了一部分活性,但由于我们是组合拳,两个抗体加在一起,仍然保持着对奥密克戎变异株的中和能力,所以我们对抗体药物针对新出现病毒的抑制能力,是抱有非常大信心的。”张林琦在接受央视新闻采访时说。

腾盛博药高级副总裁、生物制药部门负责人朱青则在安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法对“奥密克戎”突变株实验数据分享会上表示,给药的剂量可以有效中和奥密克戎毒株,最高抗体浓度可以达到抑制50%病毒生长的千倍和抑制90%病毒生长的百倍。此外,通过技术修饰,抗体可以延长到2-4倍,在用药后数周(2-4周)稳定维持高血药浓度,加强中和活性的能力。

关于药物的副作用,张林琦表示,整个临床过程中没有发生严重不良反应,其安全性得到科学验证,且未观察到新的安全隐患。

价格:将视订单、供应量而定

在清华大学召开的新闻发布会上,特效药价格问题被问到4次。

据了解,在2021年10月,腾盛博药已完成向美国食品药品监督管理局(FDA)提交安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法的紧急使用授权申请。

“在美国政府采购价是2100美元,我们现在在中国的定价还没有确定,正在与政府讨论,现在的政府订单、供应量都跟定价有关系。”腾盛博药首席财务官李安康强调,普通人群的第一道防线仍是疫苗,抗体作为重点防护是合理策略,在预防方面,这对抗体将用在注射疫苗后不能激发足够免疫反应,或医护人员、口岸人员等高风险人群当中。

“在新冠治疗中,之前基本都是政府买单,政府付费,我们也希望这一次能通过政府采购的方式进行销售,未来也可能会探索不同的模式,但是肯定政府采购是最主要的。”罗永庆说。

因此,虽然已被批准上市,但目前还没有完全推向市场的确切时间。“现在量产不是问题,企业已经储存了几万份抗体,正在与药监部门、卫健委和科技部商讨,如何能充分利用现有药物,为患者和医务人员发挥最大作用。”张林琦预计,在不超出企业产能的情况下,产出至少需要一到两个月的时间。

“今年春节不一定能赶得上,理论上有这种可能,现实上可能还要再耐心一段时间,还是要小心为主。”随着虎年春节的临近,面对能不能顺利回家过年的疑问,张林琦说。

推荐内容
电子杂志
First slide
First slide
First slide
市场监管总局“奋斗百年路 启航新征程”专题 市场监管总局强化反垄断执法专题 2021年儿童和学生用品安全守护行动 总局召开定点帮扶工作领导小组第一次全体会议